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東北大学は6月16日、5-FU系抗がん剤の重篤副作用発現に影響するDPYD遺伝子多型 9種類を特定したと発表した。東北メディカル・メガバンク機構（ToMMo）の「日本人全ゲノムリファレンスパネル」を活用し、5-フルオロウラシル（5-FU）系抗がん剤を生体内で分解する薬物代謝酵素の遺伝的特性を解明したもの。DPYDについては、これまで欧米の先行研究で4種類の重篤な副作用発現を予測する遺伝子多型マーカーが報告されていた。今回9種類の遺伝子多型を特定したことで、遺伝子多型の事前検査により、5-FU系抗がん剤の重篤な副作用発現を回避できるなど、患者個々に最適ながん化学療法を提供できると期待している。

同研究は、東北大学未来型医療創成センター（INGEM）の菱沼英史助教と東北大学大学院薬学研究科の平塚真弘准教授（生活習慣病治療薬学分野、ToMMo、INGEM、東北大学病院兼任）らの研究グループが行ったもの。ToMMo が公開する「日本人全ゲノムリファレンスパネル」を利用し、5-FU 系抗がん剤の代謝酵素DPDの41 種類の遺伝子多型バリアントタンパク質について、酵素機能に与える影響とそのメカニズムを解明した。

具体的には、日本人3554人の全ゲノム解析で同定された41種類のDPYD 遺伝子多型が DPD 酵素の機能に与える影響を、遺伝子組換え酵素タンパク質を用いて網羅的に解析したもの。その結果、9種類の遺伝子多型で酵素機能が低下または消失することを明らかにした。特定された酵素機能が低下する DPYD 遺伝子多型を有する患者は、代謝が遅延することで5-FUの血中濃度が上昇するため、重篤な副作用を発現する可能性があるという。また、今回の解析は主に日本人集団などアジア人を中心に行われており、「これまでに有用な副作用予測マーカーが同定されていない民族集団における潜在的な5-FUによる副作用発現の原因であることが示唆された」と分析している。

◎患者個々の薬物応答性を高精度に予測　コンパニオン診断薬の開発や医療実装に期待

今回の研究成果について東北大学東北メディカル・メガバンク機構は、「これまで見落とされてきた薬物代謝酵素活性に影響を及ぼす重要な低頻度遺伝子多型を同定し、遺伝子型から表現型を高精度で予測できる薬物応答性予測パネルを構築できる」と強調。さらに、「今後、薬物代謝酵素の発現量に影響を及ぼすプロモーター・イントロン多型、miRNA、エピゲノム、臨床研究情報などを加えることにより、患者個々の薬物応答性を高精度に予測できるファーマコゲノミクスコンパニオン診断薬の開発や医療実装が期待できる」と期待感を示した。